Het onthult belangrijke details die een scherper beeld geven van de rol die het Y-chromosoom speelt in de mannelijke ontwikkeling, vruchtbaarheid en genetisch getriggerde ziekten zoals kanker.
Bij mensen heeft elke cel normaal gesproken één paar geslachtschromosomen. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Decennialang hebben onderzoekers geworsteld om het Y-chromosoom te sequencen vanwege de complexe structuur. Maar nu komen ze met groot nieuws. Want wetenschappers zijn er toch in geslaagd om de genetische code van het Y-chromosoom te kraken, het laatste menselijke chromosoom waarvan de sequentie nog moest worden bepaald.
Uitdaging
Het is een immense uitdaging om het Y-chromosoom te decoderen. Dat komt omdat een deel van het DNA is georganiseerd in zogenoemde palindromen: lange sequenties die voorwaarts en achterwaarts hetzelfde zijn. En tot overmaat van ramp kunnen deze palindromen ook nog eens tot meer dan een miljoen basenparen beslaan. Alle chromosomen hebben enkele repetitieve gebieden, maar het Y-chromosoom is ongebruikelijk herhalend, waardoor de sequentie ervan bijzonder uitdagend is. Ongeveer 30 miljoen letters van het Y-chromosoom zijn repetitief.
Repetitieve gebieden in het Y-chromosoom
Het verzamelen van sequentiegegevens is als het lezen van een lang boek dat in reepjes is geknipt. Als alle regels in het boek uniek zijn, is het relatief eenvoudig om de volgorde waarin de regels moeten staan, te bepalen. Als dezelfde zin echter duizenden of miljoenen keren wordt herhaald, is de oorspronkelijke volgorde van de stroken zoals je je kunt voorstellen veel minder duidelijk. Hoewel alle menselijke chromosomen herhalingen bevatten, is het Y-chromosoom zoals gezegd pas écht repetitief. Het is alsof dezelfde paar zinnen herhaald worden over ongeveer de helft van de lengte van het boek.
Niet voor niets bleef het Y-chromosoom lange tijd een mysterie. “Nog maar een paar jaar geleden ontbrak de helft van het menselijke Y-chromosoom,” vertelt onderzoeker Monika Cechova. “Destijds wisten we niet eens of de sequentie ervan kon worden bepaald, het was zo raadselachtig.” Om toch de beruchte repetitieve delen thuis te brengen, maakten de onderzoekers in de studie gebruik van nieuwe DNA-sequencing-technieken en -methoden. En gaandeweg kwam het team tot een opvallende ontdekking.
Georganiseerd
“De grootste verrassing is hoe georganiseerd de herhalingen zijn,” vertelt onderzoeker Adam Phillippy. “We wisten niet waaruit de ontbrekende reeks precies bestond. Het had heel chaotisch kunnen zijn. Maar in plaats daarvan bestaat bijna de helft van het chromosoom uit afwisselende blokken van twee specifieke herhalende sequenties. Het levert een prachtig quiltachtig patroon op.”
30 miljoen extra basenparen
Het betekent dat het mannelijke Y-chromosoom eindelijk is ontcijferd. Voor het eerst is nu ook dit ongrijpbare deel van het genoom volledig in kaart is gebracht. En daarmee voegen de onderzoekers maar liefst 30 miljoen nieuwe basenparen toe aan de referentie van het menselijk genoom. Ook zijn er nu 41 tot voor kort onbekende genen in het Y-chromosoom ontdekt. Dit is cruciaal nieuw inzicht voor degenen die belangrijke vragen bestuderen die verband houden met de reproductie en evolutie.
Standaardreferentie
Hoe dat zit? Om genomische verschillen tussen mensen te begrijpen, hebben onderzoekers in het verleden een referentiesequentie van het menselijk genoom ontwikkeld die als ‘standaard’ gebruikt wordt. Deze eerste (bijna) volledige sequencing van het menselijk genoom werd destijds beschouwd als de fundamentele blauwdruk voor alle mensen. Wanneer wetenschappers en clinici het genoom van een patiënt bestuderen, vergelijken ze meestal het DNA van die persoon met dat van deze standaardreferentie om te bepalen waar er precies verschillen bestaan. Helaas bevatte het Y-chromosoomgedeelte van het menselijk genoom grote hiaten, waardoor het moeilijk was om de variatie en de daarmee samenhangende ziekten te doorgronden.
Spermaproductie
Maar daar hebben onderzoekers nu dus verandering in gebracht. De nieuwe sequentie vult hiaten over meer dan 50 procent van de lengte van het Y-chromosoom op. En dat onthult belangrijke genomische kenmerken met implicaties voor de vruchtbaarheid, zoals factoren in de spermaproductie. Dankzij de nieuw voltooide reeks kunnen onderzoekers namelijk de structuur van een reeks palindromen in een apart deel van het Y-chromosoom bestuderen, een stuk DNA dat verschillende genen bevat waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de productie van sperma. “Deze structuur is heel belangrijk, omdat deze palindromen af en toe DNA-lussen kunnen creëren,” legt onderzoeker Arang Rhie uit. “Soms worden deze lussen per ongeluk afgesneden en ontstaan er verwijderingen in het genoom.” Het is bekend dat dit de spermaproductie kan verstoren. Deze palindromen beïnvloeden dus de vruchtbaarheid. Met de volledige Y-chromosoomsequentie bij de hand, kunnen onderzoekers deze verwijderingen en hun effecten op de spermaproductie nu nauwkeuriger analyseren.
Evolutie
Bovendien verschaft de volledige Y-chromosoomsequentie meer inzicht in de evolutie. In feite is het Y-chromosoom het snelst veranderende menselijke chromosoom, en zelfs het snelst veranderende chromosoom onder mensapen. Dit betekent dat de Y-chromosomen van twee gezonde mensen er heel verschillend uit kunnen zien. De ene persoon kan bijvoorbeeld 40 exemplaren van één gen hebben, terwijl een andere persoon 19 exemplaren heeft. Deze evolutie kan nu beter worden bestudeerd. Bovendien wordt het nu ook mogelijk om genen over generaties heen te volgen en te leren hoe de locatie en inhoud van genen in de loop van de tijd zijn veranderd. Ten slotte wordt het nu ook mogelijk om specifieke en unieke Y-chromosoomsequentiepatronen te bestuderen. Zelfs binnen het Y-chromosoom zijn de genen opgesplitst in verschillende regio’s, die qua inhoud, structuur en evolutionaire geschiedenis sterk van elkaar verschillen. Onderzoekers zijn erg geïnteresseerd in de mate van deze veranderingen op het Y-chromosoom en hoe ze die precies moeten interpreteren. En met behulp van de nieuwe technieken kunnen deze vragen nu grondiger worden onderzocht.
Kanker
Meer specifiek verschaft de volledige ontcijfering van het Y-chromosoom meer inzicht in de rol die het chromosoom speelt bij de ontwikkeling van kanker. Het is bekend dat genen op het Y-chromosoom bijdragen aan belangrijke aspecten van de menselijke biologie, zoals het risico op kanker en de ernst ervan. Al eerder ontdekten onderzoekers bijvoorbeeld dat mannelijke Y-chromosomen soms plotseling uit bloedcellen kunnen verdwijnen. Dit kan vervolgens tot agressieve kanker leiden. Dankzij de nieuwe sequentie van het mannelijke geslachtschromosoom kunnen onderzoekers dergelijke genetisch getriggerde ziekten beter bestuderen.
Kenmerken
Kortom, hoewel er relatief weinig genen op het Y-chromosoom voorkomen, zijn de genen die er wel aanwezig zijn complex en dynamisch en coderen voor belangrijke functies. De volledige Y-chromosoomreferentie zal wetenschappers in staat stellen een groot aantal kenmerken van dit deel van het menselijk genoom beter te bestuderen op een manier die nog nooit eerder mogelijk is geweest. “We kunnen nu talloze genetische variaties identificeren en onderzoeken die een impact kunnen hebben op menselijke eigenschappen en ziekten,” zegt onderzoeker Dylan Taylor.
Al met al zijn de bevindingen een enorme stap voorwaarts. “Tot voor kort hadden we nog een onvolledig beeld,” zegt onderzoeker Rajiv McCoy. “Maar nu kunnen we voor het eerst het hele genoom van begin tot eind zien.” En dat verschaft niet alleen meer inzicht in de fundamentele biologie, maar is mogelijk ook de opmaat naar veel genetische studies naar verschillende ziekten bij de mens.
